Az Ön alulreprezentáltsága az orvosi kutatásban

Vagy miért ölhet meg egy gyógyszer, amely segít nekem

mstay / Getty Images

Valószínűleg úgy gondolja, hogy a kisgyermek aszpirinjának napi szedése csökkenti a vérrög kialakulásának kockázatát. Valószínűleg ezerszer hallotta ezt. Ez az orvostudomány egyik közismert része. De itt van a helyzet: az embereknek körülbelül egyharmadán nem működik, és az orvosok nem tudják, miért. Ez egy aszpirin-rezisztenciának nevezett jelenség, és az emberek, akiknek ez van, nem részesülnek a gyógyszer vérrögök elleni előnyeiben. De azoknak az embereknek, akik reagálnak az aszpirinre, ez elég jól működik.

Egyéni szinten nyilvánvalóan nagyon fontos az aszpirinrezisztencia. A nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatok azonban elnyomják ezeket a fontos egyéni tényezőket, és általános következtetésekhez vezetnek, amelyek nem vonatkoznak a betegek nagy részére. Könnyen leegyszerűsítjük a dolgokat, megkísérelve megkülönböztetni ennek működését, majd megvizsgálunk más olyan tényezőket is, amelyeket nem vonnak be széles körű kutatási következtetések.

Gondolj egy kísérlet érdekében tegyük fel, hogy az aszpirinrezisztencia bináris: az aszpirin vagy önnek működik, vagy nem. Tegyük fel tehát, hogy a kutatók véletlenszerűen vett mintát vesznek fel 100 embert, véletlenszerűen osztják őket két 50 csoportba, és az egyik csoportnak placebót, a másiknak pedig aszpirint adnak. Egy év után 20% -kal kevesebb vérrög alakult ki az aszpirincsoportban, mint a placebóban. Milyen következtetéseket von le a kutatók? Természetesen ez az aszpirin a vérrögök egyötödével csökkenti a placebóhoz viszonyítva.

De ez nem helyes.

Az aszpirinrezisztencia egyenletesen oszlik meg a véletlenszerű csoportok között, így az eredmények „valamilyen” aszpirinrezisztenciát képviselnének. De ha egyéni szinten az aszpirinrezisztencia bináris, akkor az előny elméletileg vagy nulla, vagy valamilyen száma jóval meghaladja a 20% -ot.

Noha ez a gondolatkísérlet nagyon leegyszerűsített, a nagyszabású kutatási következtetésekben szemlélteti a fontos egyéni jellemzők alulreprezentáltságának problémáját.

Amit az elmúlt néhány évtizedben felismertünk, az az, hogy mennyire egyedi az egyes emberek. És nincs olyan jó rendszerünk, amely figyelembe veszi ezeket az egyedi tényezőket az egészségügyi kutatásban. Nemrégiben a tudósok feltételezték, hogy amint kitaláljuk az emberi genetikai szekvenciát, a csodálatos orvosi látványosságok hétköznapivá válnak, és mindenki gyógyító csodálatos gyógyszerei gyorsan kifejlődnek. Nos, 2001-ben megtaláltuk az emberi genom szekvenciát, és még mindig nem fejlesztettük ki ezeket a csodakezeléseket.

A probléma egy része, amelyet a tudósok rájönnek, ahhoz kapcsolódik, amit mi epigenetikának hívunk. Az epigenetikus folyamatok szabályozzák génjeink valós hatásait azáltal, hogy modulálják a gének fehérjévé válásának sebességét. Még az azonos ikrek, akiknek génszekvenciája megoszlik, gyakran az epigeneetika miatt meglehetősen eltérőek. Az, hogy hogyan reagálunk egy adott gyógyszerre, nagyon sok köze van az epigenetikához.

Wikimedia Commons

Számos tényező befolyásolja az epigenetikát - mit eszel, a környezetet, milyen gyógyszereket szed stb. De van egy tényező, amely bonyolultabbá teszi ezt a kérdést: az ember mikrobiome szintén befolyásolja epigenetikáját. Mikrobiomája a testében és a testén levő összes nem emberi szervezetből áll. Legalább annyi nem emberi sejtből áll, amennyire emberi sejtek.

És itt van, hogy megdöbbentően összetett: a mikrobióma kumulatív genomja, az úgynevezett metagenom, sokkal nagyobb, mint az emberi genom, és saját epigenetikus folyamatainak befolyásolja.

Ez azt jelenti, hogy a bolygón nincs két olyan egyén, akiknek genetikája, epigenetikája, mikrobióma, metagenome és meta-epigenetika pontosan megegyeznek. És mindezek befolyásolják, hogyan reagálunk a gyógyszerekre.

Térjünk vissza az orvosi kutatáshoz. A Warfarin egy antikoaguláns gyógyszer, amelyet a vérrögök megelőzésére használnak. Az orvosok szívritmuszavarban szenvedő embereknek adják, hogy megakadályozzák a vérrögök kialakulását a szívük egyik kamrájában. A probléma az, hogy megöl néhány embert azáltal, hogy az agyban ereket rejt. Ez kis kockázattal jár, ha a betegeknek elmondják a gyógyszer lehetséges mellékhatásait. A „kockázat”, amelyet nekik mondtak, kevesebb, mint 1%. De azoknak az embereknek, akiknél a vér ér felrobbant és a warfarin elindítása után meghal, a kockázat nem 1% - ez 100%. Ismét egy bináris eredmény egyéni szinten. Nem lehet 1% halott - akár halott vagy, akár nem.

Tehát mi határozza meg, ki ölte meg a warfarint? Lehetetlen mondani - az összes fent említett „hosszú” szó valamilyen kombinációja. A kutatók megkísérelik módosítani tanulmányi adataikat, hogy azonosítsanak bizonyos tényezőket, amelyek növelik vagy csökkentik az emberek válaszát egy adott gyógyszerre. Ugyanakkor semmiképpen sem fogjuk tudni elszámolni az egyediséget, amelyet az egyes személyek „házainak” kölcsönhatásából adódnak. Nem számít, ha a hatékonyság és a mellékhatások aránya egy nagy vizsgálat során megfigyelhető, ha rossz eredmény történik neked, a kockázata 100%, és lehetetlen megjósolni.

Nézzük meg néhány valós példát arra, hogy az egyéni tényezők milyen hatással vannak a gyógyszerekre adott válaszra. Vegye be a koleszterinszint-csökkentő sztatin gyógyszereket. Ezek a bolygó egyik leggyakrabban felírt gyógyszere. A legtöbb ember számára csökkentik az LDL-koleszterinszintet anélkül, hogy bármilyen problémát okoznának (legalábbis rövid távon). Néhányuknak azonban szörnyű izomgörcsöt okoznak. A statisztikusok ismét azt mondják, hogy a „kockázat” körülbelül 5% körüli, hogy egy adott személy izomgörcsök alakul ki. Ez ismét helytelen - görcsöket csinál, vagy nem. Azok a tényezők, amelyek meghatározzák, hogy ki görcsös, és ki nem, a kutatók megértése alatt állnak.

Egy másik példa a metformin, a cukorbetegség kezelésére szolgáló első vonalbeli gyógyszer. A legtöbb embernél jól működik, de néhány embernél a metformin szedésekor potenciálisan halálos anyagcsere-rendellenesség alakulhat ki, úgynevezett tejsavas acidózis. Ez egy alacsony frekvenciájú esemény egy tanulmányi populációban, de mindegyiknél kialakul vagy nem alakul ki az állapot. Mellesleg, a metformin azért is érdekes, mert a közelmúltban rájöttünk, hogy bár nagyon régóta létezik, nem értjük, hogyan működik. A legfrissebb kutatások kimutatták, hogy a bélben található mikrobiom elősegíti a metformin előnyeinek nagy részét, bár nem pontosan világos, hogyan.

Mennyire különböznek egymástól az „-ome” szinten? A bonyolultság miatt nehéz biztosan tudni. Igaz, hogy azt mondhatjuk: nagyon más. Az egészséges egyének mikrobiómának sokféleségét vizsgálva a kutatók 2016-ban több mint nagyságrendű különbséget fedeztek fel a mikrobiomát alkotó organizmusok összetételében.

Ez a hagyományos orvosi kutatások egyik fő problémája, amely egyre nagyobb „arany-standard” randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokra támaszkodik. A randomizált vizsgálat megtervezésével eloszlatjuk az emberek között a nyilvánvalóan fontos egyéni különbségeket, és néha az az eredmény, hogy az emberek meghalnak.

De van egy másik aggodalom, amely akkor merül fel, ha figyelembe vesszük, mennyire különböznek egymástól. Ha egy gyógyszernek egyértelmű hatása van a véletlenszerűen kiválasztott emberek nagy csoportjai között, akkor annak komoly erőteljesnek kell lennie, hogy elhomályosítsa az egyének közötti „egyes” variabilitást. Nem meglepő, hogy ilyen gyakran felfedezzük, hogy a drogokat, amelyeket egyszer biztonságosnak és hatékonynak tartottak, valójában valóban veszélyesek (vö. Vioxx). És a gyógyszer-jóváhagyási vizsgálatok közel sem elég hosszúak ahhoz, hogy megfigyelhessük az egyének közötti variabilitás miatt felmerülő hosszú távú betegséghatásokat.

Ahogy egyre több pénzt pumpálnak az egyre nagyobb vizsgálatok finanszírozására, és a „bizonyítékokon alapuló gyógyszer” sokkal több újonnan jóváhagyott gyógyszert állít elő, mint valaha, előfordulhat, hogy ott vannak olyan emberek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek hosszú távú katasztrófához vezetnek. az egyének közötti variabilitás miatti következmények.

Előnyös azonban, ha megértjük az egyediségünk következményeit az orvosi kutatások során. Legközelebb, amikor a hírcímek 30% -os javulásra utalnak a legfrissebb gyógyszerkészüléknél, ne feledje, hogy ezt a számot az egyéniség egységességének rétegeinek elbontásával és a tanulmány résztvevőinek haranggörbe alakú dobozba való becsavarásával kapták meg. Az emberek nem teljesen összeegyeztethetetlenek a normál eloszláson alapuló orvosi statisztikákkal, és mindig vannak túlmutatások olyan okok miatt, amelyeket nem értünk teljesen.

Az egészséget és az egészségügyi ellátást az egyénhez kell igazítani. A beteg számára ez azt jelenti, hogy öntudatosak és hajlandóak kommunikálni orvosaikkal. Az orvosok számára ez azt jelenti, hogy nem lehet ilyen gyorsan csalódni a nem megfelelő vagy nem reagáló betegekkel, és nyitottság az eltérésre az aranystandard útmutatásoktól, amelyek a randomizált vizsgálati adatokból származnak.